本發(fā)明屬于天然化合物應用，具體涉及異橙黃酮作為tnik抑制劑在制備治療纖維化藥物中的應用。
背景技術：
1、traf2和nck相互作用激酶(tnik)屬于胚中心激酶家族(gcks)的一員，是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，參與細胞骨架構(gòu)成、細胞遷移、細胞增殖和神經(jīng)樹突細胞的伸展過程。tnik的功能改變與慢性炎癥、營養(yǎng)感知失調(diào)、細胞衰老和細胞間通訊改變相關，是驅(qū)動癌癥、代謝疾病和神經(jīng)退行性疾病等多種疾病發(fā)生發(fā)展的關鍵因子之一。
2、近年來的研究表明tnik與纖維化驅(qū)動途徑密切相關，包括wnt、tgfβ、jnk和nf-κb等信號的傳導。tnik作為wnt信號傳導的下游效應器，通過磷酸化t細胞因子4(tcf4)和β-catenin轉(zhuǎn)錄復合物激活wnt靶基因的轉(zhuǎn)錄，促進細胞外基質(zhì)的生成和誘導上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(emt)。另外，tnik還可通過磷酸化tgfβ受體間接維持tgfβ信號傳導，促進成纖維細胞增殖和分化。在肝纖維化中，tnik誘導星狀細胞活化，從而驅(qū)動肝臟的病理纖維化；在肺纖維化和腎纖維化中，tnik被證明可促進成纖維細胞活化和膠原蛋白產(chǎn)生，而tnik小分子抑制劑(ins018_055)的干預則能有效緩解小鼠肺和腎組織纖維化病變。因此，tnik是一種有前景的藥物靶點，探索更多能夠有效抑制tnik的策略，對于預防和治療纖維化疾病具有重要意義。
3、異橙黃酮(isosinensetin，iso)是從中藥青皮中提取的一種甲氧基黃酮類化合物，具有多樣藥理活性?，F(xiàn)代藥理學研究表明，異橙黃酮具有抗炎與抗氧化作用，可通過抑制炎癥和ros釋放有效減輕pm2.5對人支氣管上皮細胞的損傷，通過抑制ros介導的nf-κb/mapk信號通路減輕雌激素缺乏誘導的骨質(zhì)疏松癥。同時，異橙黃酮還展現(xiàn)出良好的抗癌活性，能夠抑制宮頸癌hela細胞和胃癌ags細胞的增殖，誘導細胞凋亡和周期阻滯。
4、目前還未有異橙黃酮改善纖維化疾病作用的相關報道。
技術實現(xiàn)思路
1、為解決上述技術問題，本發(fā)明的目的是提供異橙黃酮的新應用，具體是提供異橙黃酮作為tnik抑制劑在制備治療纖維化藥物中的應用。本發(fā)明研究顯示異橙黃酮可以顯著降低tnik的蛋白表達，并且可以顯著改善tgfβ1和blm誘導的細胞模型中的纖維化水平和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(emt)。異橙黃酮具有結(jié)構(gòu)簡單，安全性好等特點，具備良好的tnik抑制劑的應用價值與開發(fā)前景。
2、為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術方案：
3、所述異橙黃酮的分子式為：c20h20o7，結(jié)構(gòu)式如下所示：
4、
5、優(yōu)選的，所述異橙黃酮為異橙黃酮本身及含異橙黃酮的混合物或提取物。
6、所述的異橙黃酮及其藥學上可接受的鹽或其他衍生物為抑制tnik表達從而治療tnik受損疾病的天然化合物。
7、進一步地，所述藥物的劑型為液劑、粉針劑、片劑、膠囊劑、散劑、丸劑、膏劑、顆粒劑或敷料。
8、優(yōu)選的，應用時，所述藥物的劑量為5～40μm。
9、本發(fā)明研究顯示異橙黃酮在一定濃度范圍內(nèi)可以劑量依賴性地降低tnik的蛋白表達，同時，異橙黃酮在細胞水平上改善tgfβ1和blm誘導的纖維化表型，異橙黃酮呈劑量依賴性地抑制tgfβ1刺激的3t6細胞活化，blm誘導的rle-6tn上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，以及3t6和rle-6tn細胞的膠原生成。
10、本發(fā)明具備的有益效果：
11、本發(fā)明研究結(jié)果顯示，異橙黃酮是一種新的tnik抑制劑，能夠顯著降低tnik的蛋白表達水平，并在細胞水平上改善tgfβ1和blm誘導的纖維化表型。
1.一種異橙黃酮作為tnik抑制劑在制備治療纖維化藥物中的應用。
2.根據(jù)權利要求1所述的應用，其特征在于，所述異橙黃酮為異橙黃酮本身及含異橙黃酮的混合物或提取物。
3.根據(jù)權利要求1所述的應用，其特征在于，異橙黃酮在細胞水平上改善tgfβ1和blm誘導的纖維化表型，呈劑量依賴性地抑制tgfβ1刺激的3t6細胞活化，blm誘導的rle-6tn上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，以及3t6和rle-6tn細胞的膠原生成。
4.根據(jù)權利要求1所述的應用，其特征在于，根據(jù)權利要求1所述的應用，其特征在于，所述藥物的劑型為液劑、粉針劑、片劑、膠囊劑、散劑、丸劑、膏劑、顆粒劑或敷料。
5.根據(jù)權利要求1所述的應用，其特征在于，應用時，所述藥物的濃度為5～40μm。