本發(fā)明屬于藥品生產(chǎn)，特別涉及一種注射用雷替曲塞的凍干工藝。
背景技術(shù)：
1、雷替曲塞（raltitrexed），別名蘭替特噻，是一種抗代謝類葉酸類似物，可特異性地抑制胸苷酸合成酶（ts）。雷替曲塞經(jīng)還原葉酸載體攝入細(xì)胞，被葉酰聚谷氨酸合成酶轉(zhuǎn)化成聚谷氨酸鹽形式貯存細(xì)胞中，發(fā)揮更強(qiáng)ts抑制作用。與5-fu或氨甲喋呤相比，雷替曲塞是更為直接的和特異性的ts抑制劑。
2、雷替曲塞為注射給藥，具有良好的藥代動力學(xué)特性，在以5-fu為主的化療方案是一種理想的替代品。在患者無法接受聯(lián)合化療時，可單藥用于治療不適合5-fu/亞葉酸鈣的晚期結(jié)直腸癌患者。
3、雷替曲塞注射液處方中，甘露醇的用量較大。注射用雷替曲塞通常采用無菌凍干工藝生產(chǎn)。然而，現(xiàn)有工藝無法避免甘露醇在降溫時發(fā)生膨脹從而導(dǎo)致的碎瓶情況，不僅影響生產(chǎn)的效率，還無形中增加了成本。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種注射用雷替曲塞的凍干工藝，可有效避免甘露醇在降溫過程中膨脹，能夠降低產(chǎn)品碎瓶率，解決背景技術(shù)的問題。
2、本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：
3、一種注射用雷替曲塞的凍干工藝，包括如下步驟：
4、s1、將雷替曲塞注射液一次降溫至-5℃~5℃，保溫；
5、s2、將s1保溫后的雷替曲塞注射液二次降溫至-25℃~-15℃，保溫；
6、s3、將s2保溫后的雷替曲塞注射液三次降溫至-45℃~-35℃，保溫，得預(yù)凍雷替曲塞制品；
7、s4、在-10~-20pa條件下，將所述預(yù)凍雷替曲塞制品分分三階段升溫至10℃~20℃，保溫；
8、s5、在-5~-15pa條件下，將s4保溫后的預(yù)凍雷替曲塞制品進(jìn)一步升溫至45℃~55℃，保溫，得注射用雷替曲塞的凍干制品。
9、本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)方案為：
10、所述s1中，一次降溫至0℃；
11、和/或，所述s2中，二次降溫至-20℃；
12、和/或，所述s3中，三次降溫至-40℃；
13、和/或，所述s4中，在-15pa條件下，分三階段升溫至15℃；
14、和/或，所述s5中，在-10pa條件下，進(jìn)一步升溫至50℃。
15、進(jìn)一步地，s1中，保溫時間為0.5h。
16、進(jìn)一步地，s2中，二次降溫的時間為0.5h，保溫時間為3h。
17、進(jìn)一步地，s3中，三次降溫的時間為0.5h，保溫時間為4h。
18、進(jìn)一步地，s4中，分三階段升溫的具體步驟如下：
19、（1）將所述預(yù)凍雷替曲塞制品一次升溫至-10℃~0℃，保溫13~15h；
20、（2）將步驟（1）保溫后的雷替曲塞制品二次升溫至-5℃~5℃，保溫12~14h；
21、（3）將步驟（2）保溫后的雷替曲塞制品三次升溫至10℃~20℃，保溫4~6h。
22、所述步驟（1）中，一次升溫至-5℃，保溫14h；
23、和/或，所述步驟（2）中，二次升溫至0℃，保溫13h；
24、和/或，所述步驟（3）中，三次升溫至15℃，保溫5h。
25、進(jìn)一步地，所述步驟（1）中，一次升溫的時間為6h；
26、和/或，所述步驟（2）中，二次升溫的時間為0.5h；
27、和/或，所述步驟（3）中，三次升溫的時間為1h。
28、進(jìn)一步地，s5中，升溫時間為1h，保溫時間為13h。
29、進(jìn)一步地，所述雷替曲塞注射液的處方量為：每3ml注射液中雷替曲塞含量為2mg、甘露醇含量為203mg、磷酸氫二鈉十二水合物含量為2mg，氫氧化鈉含量為調(diào)節(jié)所述注射液至ph=7.2~7.6。
30、有益效果
31、本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下明顯優(yōu)點(diǎn)：
32、一、本發(fā)明提供工藝在制備預(yù)凍雷替曲塞制品的過程中，先將雷替曲塞注射液降溫至0℃，再二次降溫至-20℃，最后三次降溫至-40℃，制得預(yù)凍雷替曲塞制品，可避免甘露醇在降溫過程中發(fā)生膨脹而造成碎瓶，有效降低產(chǎn)品碎瓶率，從而提高生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本。
33、二、本發(fā)明提供工藝在預(yù)凍雷替曲塞制品升溫干燥制備凍干制品的過程中，分為三階段操作，可使干燥更充分，最終產(chǎn)品的水分更低，凍干粉針劑的外觀更好。
34、三、本發(fā)明提供工藝操作步驟簡單易行，容易重現(xiàn)，適合工業(yè)推廣應(yīng)用。
1.一種注射用雷替曲塞的凍干工藝，其特征在于，包括如下步驟：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種注射用雷替曲塞的凍干工藝，其特征在于：
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種注射用雷替曲塞的凍干工藝，其特征在于：s1中，保溫時間為0.5h。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種注射用雷替曲塞的凍干工藝，其特征在于：s2中，二次降溫的時間為0.5h，保溫時間為3h。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種注射用雷替曲塞的凍干工藝，其特征在于：s3中，三次降溫的時間為0.5h，保溫時間為4h。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種注射用雷替曲塞的凍干工藝，其特征在于：s4中，分三階段升溫的具體步驟如下：
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種注射用雷替曲塞的凍干工藝，其特征在于：
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種注射用雷替曲塞的凍干工藝，其特征在于：
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種注射用雷替曲塞的凍干工藝，其特征在于：s5中，升溫時間為1h，保溫時間為13h。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種注射用雷替曲塞的凍干工藝，其特征在于，所述雷替曲塞注射液的處方量為：每3ml注射液中雷替曲塞含量為2mg、甘露醇含量為203mg、磷酸氫二鈉十二水合物含量為2mg，氫氧化鈉含量為調(diào)節(jié)所述注射液至ph=7.2~7.6。