本發(fā)明屬于醫(yī)藥，具體涉及一種穿心蓮內(nèi)酯在制備預(yù)防和/或治療苯二氮類藥物成癮的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
1、穿心蓮內(nèi)酯(andrographolide，cas：5508-58-7)，分子式為c20h30o5，是從穿心蓮中分離出的主要活性物質(zhì)，是一種二萜類內(nèi)酯化合物(龍凱花等，陜西中醫(yī)，2015，36(3):347-348)，其結(jié)構(gòu)式如下(yuan?x,et?al.front?pharmacol.2022；13:980064)：
2、
3、大量研究表明，穿心蓮內(nèi)酯及其類似物具有多種藥理作用，如抗腫瘤(su?m,etal.drug?des?devel?ther.2017；11:3333-3341)、抗抑郁(geng?j,et?al.toxicol?applpharmacol.2019；379:114688)、抗病毒(gupta?s,et?al.arch?virol.2017；162(3):611-623)、抗炎(yuan?x,et?al.front?pharmacol.2022；13:980064)、抗氧化(huang?z,etal.cell?biol?toxicol.2023；39(6):3269-3285)、心肌保護(hù)作用(zhao?y,et?al.exp?thermed.2018；3:2138-2143)等。
4、苯二氮類藥物包括阿普唑侖、氟阿普唑侖、氟溴唑侖、咪達(dá)唑侖、溴替唑侖、鹵沙唑侖、氯普唑侖、奧沙唑侖、地西泮、夸西泮、奧沙西泮、勞拉西泮、氯硝西泮等。研究表明，苯二氮類藥物具有相同的成癮機(jī)制，即通過(guò)激活中間神經(jīng)元中含α1亞基的gabaa受體，解除對(duì)腹側(cè)被蓋區(qū)多巴胺能神經(jīng)元的抑制作用，增加腹側(cè)被蓋區(qū)多巴胺能神經(jīng)元的放電頻率(tan?kr,et?al.nature.2010；463(7282):769-74)。苯二氮類藥物長(zhǎng)期服用會(huì)產(chǎn)生耐受性、依賴性。停藥會(huì)出現(xiàn)失眠、焦慮等不良反應(yīng)(陳忠，杜俊蓉等，藥理學(xué)第九版，2022；110)。
5、穿心蓮內(nèi)酯在以往的研究中，主要集中于抗腫瘤、抗炎、抗病毒、抗氧化、心肌保護(hù)等方面，目前還未見(jiàn)用于預(yù)防和/或治療苯二氮類藥物成癮的作用。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、發(fā)明目的：本發(fā)明目的在于提供一種穿心蓮內(nèi)酯在制備預(yù)防和/或治療苯二氮類藥物成癮的藥物中的用途。
2、本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)，不同劑量穿心蓮內(nèi)酯可以顯著阻止苯二氮類藥物氟阿普唑侖和阿普唑侖誘導(dǎo)的小鼠cpp的形成，說(shuō)明其具有潛在預(yù)防氟阿普唑侖和阿普唑侖成癮的作用。不同劑量穿心蓮內(nèi)酯還可以顯著改善苯二氮類藥物氟阿普唑侖、氟溴唑侖和阿普唑侖戒斷癥狀，且不影響小鼠自發(fā)運(yùn)動(dòng)能力，說(shuō)明其具有潛在治療氟阿普唑侖、氟溴唑侖和阿普唑侖戒斷的作用。因此，穿心蓮內(nèi)酯能夠用于制備預(yù)防和/或治療苯二氮類藥物成癮的藥物。
3、技術(shù)方案：本發(fā)明的目的通過(guò)下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：
4、本發(fā)明提供了一種穿心蓮內(nèi)酯在制備預(yù)防苯二氮類藥物成癮的藥物中的用途。
5、所述苯二氮類藥物包括氟阿普唑侖、阿普唑侖。
6、所述穿心蓮內(nèi)酯可作為唯一活性成分制備預(yù)防苯二氮類藥物成癮的藥物；也可與其它有效成分聯(lián)合使用制備預(yù)防苯二氮類藥物成癮的藥物。
7、所述穿心蓮內(nèi)酯阻止苯二氮類藥物誘導(dǎo)的小鼠cpp的形成。
8、本發(fā)明還提供了一種穿心蓮內(nèi)酯在制備治療苯二氮類藥物成癮的藥物中的用途。
9、所述苯二氮類藥物包括氟阿普唑侖、氟溴唑侖、阿普唑侖。
10、所述穿心蓮內(nèi)酯作為唯一活性成分制備治療苯二氮類藥物成癮的藥物；也可與其它有效成分聯(lián)合使用制備治療苯二氮類藥物成癮的藥物。
11、所述穿心蓮內(nèi)酯顯著改善苯二氮類藥物戒斷癥狀，且不影響小鼠自發(fā)運(yùn)動(dòng)能力。
12、所述藥物包括穿心蓮內(nèi)酯及藥學(xué)上可接受的輔料。
13、所述輔料包含乳化劑、抗氧劑、潤(rùn)濕劑、防腐劑、稀釋劑、崩解劑或黏合劑中的一種或幾種。
14、所述乳化劑選自吐溫類、司盤(pán)類、甘油脂肪酸酯類、果膠、瓊脂、海藻酸鈉或二氧化硅中的至少一種。
15、所述抗氧劑選自抗壞血酸、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、沒(méi)食子酸及其脂類中的至少一種。
16、所述潤(rùn)濕劑選自水或乙醇中的至少一種。
17、所述防腐劑選自苯甲酸及其鹽類、山梨酸及其鹽類或尼泊金酯類中的至少一種。
18、所述稀釋劑選自淀粉類、糖類、纖維素類或無(wú)機(jī)鹽類中的至少一種。
19、所述崩解劑選自淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中的至少一種。
20、所述黏合劑選自淀粉漿、羧甲基纖維素鈉、聚維酮、羥丙基纖維素、甲基纖維素或乙基纖維素中的至少一種。
21、所述藥物的劑型為膠囊劑、片劑、顆粒劑、口服液、注射劑或輸液劑等。
22、所述穿心蓮內(nèi)酯的有效劑量為10-90mg/kg。
23、本發(fā)明的藥物可以采用各種已知的方式施用，例如口服、注射施用。本發(fā)明的藥物可單獨(dú)給藥，也可與其他藥物聯(lián)合用藥?？诜M合物可以是任何口服可接受的劑型，包含但不限于膠囊劑、片劑、顆粒劑、丸劑、混懸劑和溶液。
24、無(wú)菌可注射組合物可按照本領(lǐng)域已知的技術(shù)，使用適合的分散劑或潤(rùn)濕劑和助懸劑來(lái)配制?？梢允褂玫乃帉W(xué)上可接受的載體和溶劑包括水、氯化鈉溶液等。
25、可以改變本發(fā)明的藥物中活性成分的實(shí)際劑量水平，以獲得對(duì)特定患者、組合物和施用方式而言可以有效實(shí)現(xiàn)所需治療響應(yīng)、對(duì)患者無(wú)毒的活性成分的量。所選擇的劑量水平取決于多種因素，包括施用途徑、施用時(shí)間、排泄速率、治療的持續(xù)時(shí)間、與穿心蓮內(nèi)酯組合使用的其它藥物、化合物和/或材料、所治療的患者的年齡、性別、體重、一般健康狀況和既往病史以及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中公知的類似因素。
26、本發(fā)明利用持續(xù)28天腹腔注射氟阿普唑侖(4mg/kg)和氟溴唑侖溶液(3mg/kg)，隨后將小鼠置于飼養(yǎng)籠中進(jìn)行正常飼養(yǎng)、自然戒斷7天，以建立氟阿普唑侖和氟溴唑侖戒斷小鼠模型，戒斷期間灌胃給予不同劑量的穿心蓮內(nèi)酯進(jìn)行干預(yù)，通過(guò)曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)(open?fieldtest，oft)、高架十字迷宮(elevated?plus?maze，epm)實(shí)驗(yàn)來(lái)評(píng)估穿心蓮內(nèi)酯對(duì)小鼠戒斷癥狀的影響。
27、本發(fā)明利用持續(xù)21天腹腔注射阿普唑侖溶液(10mg/kg)，隨后將小鼠置于飼養(yǎng)籠中進(jìn)行正常飼養(yǎng)、自然戒斷7天，以建立阿普唑侖戒斷小鼠模型，戒斷期間灌胃給予不同劑量的穿心蓮內(nèi)酯進(jìn)行干預(yù)，通過(guò)曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)(open?field?test，oft)、高架十字迷宮(elevated?plus?maze，epm)實(shí)驗(yàn)來(lái)評(píng)估穿心蓮內(nèi)酯對(duì)小鼠戒斷癥狀的影響。
28、本發(fā)明利用條件性位置偏好實(shí)驗(yàn)(conditioned?place?preference,cpp)結(jié)合氟阿普唑侖溶液(4mg/kg)腹腔注射建立氟阿普唑侖成癮小鼠模型，同時(shí)灌胃給予不同劑量的穿心蓮內(nèi)酯進(jìn)行干預(yù)，通過(guò)cpp實(shí)驗(yàn)來(lái)評(píng)估模型組和給藥組小鼠成癮性。
29、本發(fā)明利用cpp實(shí)驗(yàn)結(jié)合阿普唑侖溶液(10mg/kg)腹腔注射建立阿普唑侖成癮小鼠模型，同時(shí)灌胃給予不同劑量的穿心蓮內(nèi)酯進(jìn)行干預(yù)，通過(guò)cpp實(shí)驗(yàn)來(lái)評(píng)估模型組和給藥組小鼠成癮性。
30、有益效果：
31、本發(fā)明穿心蓮內(nèi)酯可用作活性成分，應(yīng)用于預(yù)防和/或治療苯二氮類藥物成癮，尤其是氟阿普唑侖、氟溴唑侖和阿普唑侖成癮，開(kāi)拓了穿心蓮內(nèi)酯的新用途，為預(yù)防和/或治療苯二氮類藥物成癮的藥物提供了新選擇。
32、本發(fā)明化合物穿心蓮內(nèi)酯經(jīng)口服給藥阻止苯二氮類藥物誘導(dǎo)的小鼠cpp的形成，可預(yù)防苯二氮類藥物成癮；同時(shí)，顯著改善苯二氮類藥物戒斷癥狀，且不影響小鼠自發(fā)運(yùn)動(dòng)能力。因此，本發(fā)明穿心蓮內(nèi)酯能夠用于制備預(yù)防和/或治療苯二氮類藥物成癮的藥物。