專利名稱：一種利用微反應(yīng)器合成二氫嘧啶酮類化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機化學技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種合成二氫嘧啶酮類化合物的方法， 并涉及用于該方法的微反應(yīng)器。
背景技術(shù)：
二氫嘧啶酮類化合物是一類重要的含氮雜環(huán)化合物，由于結(jié)構(gòu)具有某些特殊的生物活性，所以是合成一些藥物、除草劑、染料的重要成分，在制藥、工業(yè)、和農(nóng)業(yè)行業(yè)有著重要的應(yīng)用價值。此外，二氫嘧啶系結(jié)構(gòu)作為又一個反應(yīng)平臺，可合成其他復雜結(jié)構(gòu)的含氮雜環(huán)體系的化合物。故對二氫嘧啶酮類衍生物的合成研究有重要的意義。經(jīng)典的合成二氫嘧啶酮類衍生物的路線是通過二羰基化合物、醛和尿素在溶劑如甲苯中用路易斯酸或者質(zhì)子酸作為催化劑長時間回流制備(8-24小時)。但此法耗時、產(chǎn)率一般，并伴有大量的副產(chǎn)物和中間體，且使用金屬鹽作為催化劑，后處理較為麻煩且有一定的污染。近年來，對該方法的優(yōu)化主要是催化劑和微波輻射。但是利用催化劑進行反應(yīng)所要求的條件比較苛刻，某些催化劑的制備比較困難，并且對環(huán)境也不友好。雖然微波輻射能夠提供高壓高熱的環(huán)境使反應(yīng)迅速而高效地進行，但由于其本身容量的有限性以及裝置的特殊性，微波體系不易實現(xiàn)簡易擴大化的反應(yīng)。近年來，微流控反應(yīng)器系統(tǒng)由于其自身優(yōu)于傳統(tǒng)反應(yīng)器的諸多優(yōu)勢日益受到科學研究技術(shù)人員的關(guān)注，在有機合成方面的研究應(yīng)用也日益廣泛。與傳統(tǒng)反應(yīng)器相比，微流反應(yīng)器的聞效傳熱和整個反應(yīng)體系的流動性促使反應(yīng)聞效轉(zhuǎn)化，大大提聞了廣率和目標廣物的純度。并且，微流反應(yīng)器系統(tǒng)可以通過增加反應(yīng)微管道的數(shù)量或者長度，輕易地實現(xiàn)擴大化的反應(yīng)。因此，在施加有壓力的連續(xù)流動的微反應(yīng)器中進行有機化學反應(yīng)時，我們可以得到一個超過試劑沸點的迅速加熱的反應(yīng)環(huán)境，這種高效的傳熱環(huán)境對于多組分的熱反應(yīng)的合成研究具有很好的應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種反應(yīng)時間短、反應(yīng)產(chǎn)率和純度高的合成二氫嘧啶酮類化合物的方法，并提供用于該方法的微反應(yīng)器。本發(fā)明提供的合成二氫嘧啶酮類化合物的方法，采用壓力條件下的具有微米級別內(nèi)徑的連續(xù)流動的管路式微反應(yīng)器，進行二氫嘧啶酮類化合物的合成，不僅大幅縮短了反應(yīng)的時間(I O-15分鐘)，而且很好地提升了產(chǎn)品的產(chǎn)率。本發(fā)明構(gòu)建的微反應(yīng)器如附圖所示，由以下幾部分構(gòu)成微量自動進樣器、微管道(反應(yīng)區(qū))、后壓閥和接收裝置依次連接組成。所述微量自動進樣器包括微量注射器和驅(qū)動裝置(如奧爾科特公司生產(chǎn)的IP900型微量注射泵，使用5 mL注射器時流量控制精度為 O. 025-300 mL/h)，用兩通混合器連接到微管道；所述微管道可采用內(nèi)徑為250飛00微米的不銹鋼管道，所述后壓閥可受壓力為5(T250 psi。微反應(yīng)器采用油浴加熱，反應(yīng)微管道受熱長度為15(Γ250厘米。后壓閥位于油浴池與接收裝置之間。
合成方法的具體步驟為，將反應(yīng)物混合液裝入微量注射器，由驅(qū)動裝置(注射泵) 根據(jù)反應(yīng)物在微管道內(nèi)的反應(yīng)保留時間控制微量注射泵的注射速度；反應(yīng)物通過微量注射器注入微管道，在微管道進行反應(yīng)；微管道用油浴加熱至140-160°C，反應(yīng)物在微管道內(nèi)的保留時間為10-15分鐘；而后流入接收裝置。
所述反應(yīng)物混合液由3 5 mmol羰基類化合物、]Λ3 mmol醒類化合物和3 5 mmol 尿素用醋酸溶解配成，
本發(fā)明具體操作如下配制反應(yīng)物混合液,取5 10 mL溶液，抽入微量注射器中。先根據(jù)微管道的內(nèi)徑、長度以及反應(yīng)試劑在微管道內(nèi)的保留時間(10-15分鐘)設(shè)定流速，將配置好的反應(yīng)混合液通過已設(shè)定流速的注射泵導入微管道，通過溫度為140-160°C的油浴加熱進行反應(yīng)，而后流入接收裝置(接收瓶)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液濃縮除去醋酸，然后倒入蒸餾水中，析出固體，過濾，將固體用無水乙醇洗滌或重結(jié)晶，得到高純度的目標產(chǎn)物。產(chǎn)率70-90%。本發(fā)明提供二氫嘧啶酮類化合物的合成方法，大幅縮短反應(yīng)時間，明顯提高了反應(yīng)的產(chǎn)率和純度。在常規(guī)反應(yīng)容器中，由于反應(yīng)要求較高的活化能，溶劑沸點附近的溫度提供不了充足的能量，很難快速達到反應(yīng)要求的活化能，所以反應(yīng)轉(zhuǎn)化較慢，反應(yīng)時間長，產(chǎn)率不高。 此外，反應(yīng)轉(zhuǎn)化較慢，生成的中間體有很大一部分來不及進一步反應(yīng)生成產(chǎn)物，一部分保留在反應(yīng)液中，一部分生成了副產(chǎn)物。因此，目標產(chǎn)物的產(chǎn)率很低。為了解決傳統(tǒng)合成路線中存在的問題，在微反應(yīng)器的構(gòu)建中，設(shè)計了一個后壓閥連接在在微流反應(yīng)器上，給反應(yīng)體系提供了壓力，而提供壓力的微流反應(yīng)器系統(tǒng)能使反應(yīng)在高于溶劑沸點溫度(140-180°c)的高熱條件下進行，同時由于微反應(yīng)器具有很大的比表面積，可迅速傳熱，能迅速達到反應(yīng)的活化能，使反應(yīng)快速高效地進行，反應(yīng)時間縮短至
10-15分鐘，產(chǎn)率大大提高。并且微反應(yīng)器系統(tǒng)中，整個反應(yīng)過程中反應(yīng)體系是持續(xù)流動的， 使反應(yīng)生成的產(chǎn)物迅速脫離了反應(yīng)體系，促使了反應(yīng)向生成產(chǎn)物的方向進行，抑制了副產(chǎn)物的生成，故中間體和副產(chǎn)物的含量減少，產(chǎn)率亦大大提高。本發(fā)明中反應(yīng)底物包括吸電子基團和供電子基團等各類取代基團，也就是說本發(fā)明基本不受底物中取代基類型的影響，適用性強。本發(fā)明不僅縮短了反應(yīng)的時間,產(chǎn)品質(zhì)量和收率也有明顯的提高。


圖I為本發(fā)明方法使用的反應(yīng)裝置圖示。微量注射泵為奧爾科特公司生產(chǎn)的 IP900型微量注射泵，螺旋形微管道為內(nèi)徑250-500微米的不銹鋼微管道，后壓閥是高壓液相色譜儀上常用的不銹鋼材質(zhì)后壓閥，壓力為75 psi。
具體實施例方式為了更加詳細的說明本發(fā)明，現(xiàn)列舉下面幾個實例加以說明本發(fā)明，但本發(fā)明不限于這些實例。實施例I微反應(yīng)器如前所述，反應(yīng)管道內(nèi)徑為500微米，長度為200厘米。取原料苯甲醒(106 mg, I mmol),乙酰乙酸乙酯(390 mg, 3 mmol),尿素(180 mg, 3 mmol),對甲苯磺酸(10% mmol)溶于5mL乙酸中混合均勻，將配置好的前驅(qū)液通過驅(qū)動裝置導入到內(nèi)徑為500微米的管路中，控制流速為I. 56 mL/h(反應(yīng)保留時間為15分鐘)，微管路置于160°C的油浴當中。反應(yīng)液在管路內(nèi)部發(fā)生反應(yīng)，而后流出管路，流入接收裝置。反應(yīng)時孔道內(nèi)部壓力為75 psi。反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸除去乙酸，將旋蒸后反應(yīng)物倒入水中，析出固體， 過濾，濾出后用乙醇重結(jié)晶得到純的固體。
權(quán)利要求
1.一種利用微反應(yīng)器合成二氫嘧啶酮類化合物的合成方法，其特征在于，采用微反應(yīng)器，微反應(yīng)器由以下幾部分微量自動進樣器、微管道、后壓閥和接收裝置依次連接組成；所述微量自動進樣器包括微量注射器和驅(qū)動裝置，用兩通混合器連接到微管道；所述微管道采用內(nèi)徑為25(Γ500微米的不銹鋼管道，所述后壓閥可受壓力為5(T250 psi ;微反應(yīng)器采用油浴加熱，反應(yīng)微管道受熱長度為15(Γ250厘米；后壓閥位于油浴池與接收裝置之間； 合成的具體步驟為，將反應(yīng)物混合液裝入微量注射器，由驅(qū)動裝置根據(jù)反應(yīng)物在微管道內(nèi)的反應(yīng)保留時間控制微量注射泵的注射速度；反應(yīng)物通過微量注射器注入微管道，在微管道進行反應(yīng)；微管道用油浴加熱至140-160°C，反應(yīng)物在微管道內(nèi)的保留時間為10-15分鐘，而后流入接收裝置； 所述反應(yīng)物混合液由3 5 mmol羰基類化合物、L 3 mmol醒類化合物和3 5 mmol尿素用醋酸溶解配制而成5。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液減壓濃縮，除去醋酸，然后倒入水中；析出固體，過濾，固體用無水乙醇洗滌或重結(jié)晶得到純凈的產(chǎn)物。
3.一種用于權(quán)利要求I所述的合成方法的微反應(yīng)器，其特征在于，微反應(yīng)器由以下幾部分微量自動進樣器、微管道、后壓閥和接收裝置以次連接組成；所述微量自動進樣器包括微量注射器和驅(qū)動裝置，用兩通混合器連接到微管道；所述微管道采用內(nèi)徑為25(Γ500微米的不銹鋼管道，所述后壓閥可受壓力為5(T250 psi ;微反應(yīng)器采用油浴加熱，反應(yīng)微管道受熱長度為15(Γ250厘米；后壓閥位于油浴池與接收裝置之間。
全文摘要
本發(fā)明屬于有機化學技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種利用微反應(yīng)器合成二氫嘧啶酮類化合物的方法。本發(fā)明采用一種內(nèi)徑在微米級別的連續(xù)流動的管路式微反應(yīng)器，并通過在微反應(yīng)器末端添置后壓閥，獲得了連續(xù)流動的壓力環(huán)境，該反應(yīng)微管道長度為200厘米，內(nèi)徑500微米。醛類底物及二羰基類底物與尿素在此反應(yīng)器中進行反應(yīng)，成功合成了二氫嘧啶酮類化合物。這種方法適用性強，各種不同的二羰基類底物及醛類底物都能夠很好地適用，在超過溶劑醋酸沸點的溫度(160℃)和15分鐘反應(yīng)時間的條件下得到產(chǎn)物，產(chǎn)率可達70%-90%。
文檔編號B01J19/00GK102617479SQ20121005087
公開日2012年8月1日 申請日期2012年3月1日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月1日
發(fā)明者劉小鋒, 劉斌杰, 周亞明, 楊永泰, 范勇, 賈瑜, 鄧名莉 申請人:復旦大學