本發(fā)明涉及一種柳氨酚藥物中間體N-對羥基苯基水楊酰胺的合成方法。
背景技術(shù)：
柳氨酚藥物能抑制中樞神經(jīng)和下丘腦中前列腺素的合成，具有解熱外鎮(zhèn)痛作用；能增強大腦皮質(zhì)的興奮過程，振奮精神，與解熱鎮(zhèn)痛藥伍用，能加強其解熱鎮(zhèn)痛作用；通過直接刺激α-腎上腺能受體而起作用，很少引起中樞神經(jīng)興奮，但具有選擇性收縮上呼吸道毛細血管，消除鼻咽部粘膜充血，減輕鼻塞癥狀的作用；可對抗組胺引起的微血管擴張和毛細血管通透性增加，減輕流淚，打噴嚏、流涕等過敏癥狀；促進碳水化合物的代謝，維持心臟，神經(jīng)和消化系統(tǒng)的正常功能。N-對羥基苯基水楊酰胺作為柳氨酚藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種柳氨酚藥物中間體N-對羥基苯基水楊酰胺的合成方法，包括如下步驟：
(i)在反應(yīng)容器中加入對氨基苯酚(3)0.07mol,2-羥基-苯甲酰胺(2)0.074—0.076mol,乙酸乙酯70—80ml,控制攪拌速度在110—150rpm,緩慢加入氯化亞錫0.031mol,溶液顏色變深，加完后緩慢升溫至160--170℃，反應(yīng)5—6h,減壓蒸餾，蒸出部分乙酸乙酯，降低溶液溫度至35--38℃，將反應(yīng)物倒入500ml亞硫酸氫鈉溶液中，靜置分層，水層加分子篩脫色，過濾，濾液加入草酸溶液，調(diào)節(jié)pH至3—4，析出固體，在乙二胺溶液中重結(jié)晶，得白色固體N-對羥基苯基水楊酰胺(1)；其中，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1.9—2.1kPa,步驟(i)所述的亞硫酸氫鈉溶液的質(zhì)量分數(shù)為20—25％，步驟(i)所述的草酸溶液的質(zhì)量分數(shù)為30—35％，步驟(i)所述的乙二胺溶液的質(zhì)量分數(shù)為85—90％。
整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
本發(fā)明優(yōu)點在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反應(yīng)收率。
具體實施方式
下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：
一種柳氨酚藥物中間體N-對羥基苯基水楊酰胺的合成方法
實例1：
在反應(yīng)容器中加入對氨基苯酚0.07mol,2-羥基-苯甲酰胺0.074mol,乙酸乙酯70ml,控制攪拌速度在110rpm,緩慢加入氯化亞錫0.031mol,溶液顏色變深，加完后緩慢升溫至160℃，反應(yīng)5h,1.9kPa減壓蒸餾，蒸出部分乙酸乙酯，降低溶液溫度至35℃，將反應(yīng)物倒入500ml質(zhì)量分數(shù)為20％亞硫酸氫鈉溶液中，靜置分層，水層加分子篩脫色，過濾，濾液加入質(zhì)量分數(shù)為30％草酸溶液，調(diào)節(jié)pH至3，析出固體，在質(zhì)量分數(shù)為85％乙二胺溶液中重結(jié)晶，得白色固體N-對羥基苯基水楊酰胺12.18g,收率76％。
實例2：
在反應(yīng)容器中加入對氨基苯酚0.07mol,2-羥基-苯甲酰胺0.075mol,乙酸乙酯75ml,控制攪拌速度在140rpm,緩慢加入氯化亞錫0.031mol,溶液顏色變深，加完后緩慢升溫至165℃，反應(yīng)5h,2.0kPa減壓蒸餾，蒸出部分乙酸乙酯，降低溶液溫度至36℃，將反應(yīng)物倒入500ml質(zhì)量分數(shù)為23％亞硫酸氫鈉溶液中，靜置分層，水層加分子篩脫色，過濾，濾液加入質(zhì)量分數(shù)為32％草酸溶液，調(diào)節(jié)pH至3，析出固體，在質(zhì)量分數(shù)為87％乙二胺溶液中重結(jié)晶，得白色固體N-對羥基苯基水楊酰胺12.66g,收率79％。
實例3：
在反應(yīng)容器中加入對氨基苯酚0.07mol,2-羥基-苯甲酰胺0.076mol,乙酸乙酯80ml,控制攪拌速度在150rpm,緩慢加入氯化亞錫0.031mol,溶液顏色變深，加完后緩慢升溫至170℃，反應(yīng)6h,2.1kPa減壓蒸餾，蒸出部分乙酸乙酯，降低溶液溫度至38℃，將反應(yīng)物倒入500ml質(zhì)量分數(shù)為23％亞硫酸氫鈉溶液中，靜置分層，水層加分子篩脫色，過濾，濾液加入質(zhì)量分數(shù)為33％草酸溶液，調(diào)節(jié)pH至4，析出固體，在質(zhì)量分數(shù)為87％乙二胺溶液中重結(jié)晶，得白色固體N-對羥基苯基水楊酰胺13.47g,收率84％。