本發(fā)明涉及一種含有六氟異丙醇結(jié)構(gòu)單元的芳胺以及吲哚類化合物的合成方法和應(yīng)用，屬于含氟有機化合物的合成及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、向化合物中選擇性地引入氟原子或含氟基團能夠顯著地調(diào)控目標(biāo)分子的物理、化學(xué)及生理性質(zhì)，已成為開發(fā)在生物醫(yī)藥、農(nóng)藥和功能材料等領(lǐng)域有重要應(yīng)用前景新化合物的有效途徑。在眾多含氟基團中，六氟異丙醇基團的結(jié)構(gòu)較為特殊，其含有兩個三氟甲基和一個醇羥基，具有強的氫鍵供體能力。含有該類結(jié)構(gòu)單元的化合物通常具有特殊的生物活性，例如抗腫瘤、抗炎、治療丙型肝炎和糖尿病等，具有廣闊的應(yīng)用前景。六氟異丙醇結(jié)構(gòu)單元中的多個氟原子使得含有該結(jié)構(gòu)的化合物能夠提供強的19f?nmr信號，可作為潛在的19fmri造影劑。該結(jié)構(gòu)在配體和催化劑設(shè)計開發(fā)以及材料性能改性方面也有多種應(yīng)用。因而，不斷發(fā)展新的含有六氟異丙醇結(jié)構(gòu)單元的含氟有機化合物的合成方法具有重要的研究意義和應(yīng)用空間。

2、芳胺和吲哚是重要的含氮有機化合物，在醫(yī)學(xué)、生物化學(xué)、藥理學(xué)、材料化學(xué)等諸多領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用。目前向芳胺和吲哚骨架中引入六氟異丙醇結(jié)構(gòu)單元主要可通過(1)六氟丙酮氣體或六氟丙酮半水合物與芳胺和吲哚的傅-克烷基化反應(yīng)(j.org.chem.1979,44,1779–1784；eur.j.org.chem.2003,4286–4291)；(2)六氟異丙醇與芳胺或吲哚的氧化脫氫偶聯(lián)反應(yīng)來制備(org.lett.2016,18,4662–4665；org.lett.2019,21,218-222)。方法(1)中六氟丙酮氣體反應(yīng)活性高，但毒性大，獲取及使用操作都比較困難，六氟丙酮半水合物價格昂貴且不易獲得，主要適用于向一級芳胺中引入六氟異丙醇結(jié)構(gòu)單元。方法(2)中通常需要用到cu、co等金屬催化劑、過氧化物氧化劑和當(dāng)量的堿，反應(yīng)條件較為苛刻，底物適用范圍和官能團兼容性相對有限，反應(yīng)規(guī)模難以放大。因此，開發(fā)簡潔實用、可持續(xù)性好、易于放大的含有六氟異丙醇結(jié)構(gòu)單元的芳胺以及吲哚類化合物的制備新策略仍然具有重要意義。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種含有六氟異丙醇結(jié)構(gòu)單元的芳胺以及吲哚類化合物的合成方法和應(yīng)用，為含有六氟異丙醇結(jié)構(gòu)單元的芳胺以及吲哚類化合物的制備提供了一種原料易得、操作簡單、反應(yīng)條件溫和、安全性高且反應(yīng)收率高，原子經(jīng)濟性好，具備大規(guī)模應(yīng)用前景的合成方法。得到的含有六氟異丙醇結(jié)構(gòu)單元的芳胺以及吲哚類化合物可以作為有機分子催化劑用于吲哚和二氟乙醛縮半乙醇反應(yīng)的催化劑。

2、為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：

3、本發(fā)明提供了一種合成含有六氟異丙醇結(jié)構(gòu)單元的芳胺以及吲哚類化合物的合成方法，包括：

4、將六氟丙酮三水合物與芳胺化合物或吲哚化合物溶于有機溶劑中直接進行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為10℃～100℃，反應(yīng)時間為6～48h，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)過后處理得到所述的含有六氟異丙醇結(jié)構(gòu)單元的芳胺及吲哚類化合物；所述的有機溶劑包括：2,2-二氟乙醇、六氟異丙醇、六氟-2-甲基異丙醇、六氟-2-苯基異丙醇、三氟乙醇、全氟烷基乙醇、全氟叔丁醇、乙二醇、四氟丙醇、四氟丁二醇、六氟丁醇、八氟戊醇。

5、作為優(yōu)選，所述芳胺化合物或吲哚化合物與六氟丙酮三水合物的摩爾比為1～6.2：1。

6、作為優(yōu)選，所述的含有六氟異丙醇結(jié)構(gòu)單元的芳胺化合物的結(jié)構(gòu)式如式(i)所示：

7、

8、式(i)中，n1表示1～6的整數(shù)，r1獨立地選自氫、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳甲基、雜芳甲基、取代芳甲基、取代雜芳甲基、芳基、雜芳基和取代芳基、取代雜芳基，所述芳基為苯基、萘，雜芳基為吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、異喹啉、喹喔啉，所述取代芳基、取代雜芳基的取代基為鹵素、羥基、烷氧基，r2獨立地選自氫、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳甲基、雜芳甲基、取代芳甲基、取代雜芳甲基、芳基、雜芳基和取代芳基、取代雜芳基，所述芳基為苯基、萘，雜芳基為吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、異喹啉、喹喔啉，所述取代芳基、取代雜芳基的取代基為鹵素、羥基、烷氧基，r3獨立地選自氫、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、丙烯基、鹵素、羥基、芐基、硫烷基、酯基。

9、作為優(yōu)選，所述的含有六氟異丙醇結(jié)構(gòu)單元的吲哚化合物的結(jié)構(gòu)式如式(ii)或者式(iii)所示：

10、

11、式(ii)中，r4獨立地選自氫、烷基、芳基，r5獨立地選自氫、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、丙烯基、鹵素、羥基、芐基、硫烷基、酯基；

12、式(iii)中，r6獨立地選自氫、烷基、芳基、?；?，r7獨立地選自氫、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、丙烯基、鹵素、羥基、芐基、硫烷基、酯基，r8獨立地選自氫、烷基、芳基。

13、作為優(yōu)選，所述的芳胺化合物包括多種類型(一級、二級和三級)的普通芳胺或者官能化芳胺；所述的吲哚化合物包含多種類型(單取代、二取代、多取代和未取代)的普通吲哚或者官能化的吲哚。

14、作為優(yōu)選，反應(yīng)溫度為25～90℃，反應(yīng)時間為12～36h。

15、作為優(yōu)選，所述的后處理包括：反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑，濃縮物經(jīng)重結(jié)晶或柱層析分離純化得到含有六氟異丙醇結(jié)構(gòu)單元的芳胺以及吲哚類化合物。

16、作為進一步優(yōu)選，重結(jié)晶采用的溶劑包括乙醇、甲醇、甲苯、乙酸乙酯、氯仿、石油醚。

17、作為進一步優(yōu)選，在反應(yīng)結(jié)束后可以通過簡單的蒸餾操作回收有機溶劑。

18、本發(fā)明還提供了上述合成方法合成的含有六氟異丙醇結(jié)構(gòu)單元的芳胺以及吲哚類化合物作為有機分子催化劑在吲哚和二氟乙醛縮半乙醇的羥二氟烷基化反應(yīng)中的應(yīng)用。

19、作為優(yōu)選，所述應(yīng)用包括：在四氯化碳中，以吲哚和二氟乙醛縮半乙醇為原料，合成的含有六氟異丙醇結(jié)構(gòu)單元的芳胺以及吲哚類化合物為催化劑，于25℃反應(yīng)48h，待反應(yīng)完全后減壓蒸餾除去溶劑，柱層析分離，即得吲哚的羥二氟烷基化產(chǎn)物。

20、同現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于：

21、(1)本發(fā)明的合成方法以六氟丙酮三水合物為引入六氟異丙醇結(jié)構(gòu)單元的試劑來源，僅在有機溶劑中即可反應(yīng)，無需另外加入催化劑和添加劑，反應(yīng)條件溫和，操作簡單，反應(yīng)試劑安全，價廉易得，原子經(jīng)濟性好，具備大規(guī)模應(yīng)用前景。

22、(2)本發(fā)明的合成方法具有優(yōu)異的官能團兼容性，底物適用范圍廣(一級、二級、三級芳胺和不同位點取代的吲哚都能較好地參與這一化學(xué)轉(zhuǎn)化)，反應(yīng)高效，能夠選擇性地在芳胺類化合物中引入一個或多個六氟異丙醇結(jié)構(gòu)單元，能夠選擇性地在吲哚類化合物中的2-位、

23、3-位、4-位、5-位、6-位、7-位和未活化的c(sp3)-h位點分別引入六氟異丙醇結(jié)構(gòu)單元，同時還能夠用于一些含羥基、氨基的藥物分子或者相關(guān)衍生物等復(fù)雜分子中六氟異丙醇結(jié)構(gòu)單元的引入。

24、(3)本發(fā)明合成的含有六氟異丙醇結(jié)構(gòu)單元的芳胺和吲哚類化合物可以作為有機分子催化劑高效地實現(xiàn)吲哚和二氟乙醛縮半乙醇的羥二氟烷基化反應(yīng)，并表現(xiàn)出較好的反應(yīng)活性。